Obraz kliniczny i diagnostyka immunologiczna miastenii i zespołu Lamberta-Eatona (przydatność przeciwciał: przeciw AChR, titinie, MuSK i białkom kanału wapniowego uwalniania ACh)

Dr. med. Maria H. Strugalska-Cynowska

Zespół Nerwowo-Mięśniowy, Instytut Medycyny Doświadczalnej

i Klinicznej PAN w Warszawie

Słowa kluczowe:

autoprzeciwciała w miastenii, miastenia z grasiczakiem, miastenia seronegatywna, miastenia wieku późnego

Key words:

autoantibodies in myasthenia, myasthenia with thymoma, seronegative myasthenia, elderly myasthenia

Miastenia MG jest nabytą chorobą autoimmunologiczną. Hipotezę tę wysunął pół wieku temu Simpson, między innymi na tej podstawie, że występuje ona u chorych z innymi autoimmunologicznymi chorobami, takimi jak: choroby tarczycy, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty, stwardnienie rozsiane, pęcherzyca, łuszczyca. Poza tym, bardzo często u członków rodziny chorego z miastenią występują wymienione choroby. Patrick i Lindstrom wywołali 15 lat później eksperymentalnie autoimmunologiczną miastenię u zwierząt; wykryli wówczas przeciwciała przeciw receptorom acetylocholiny. Z badań epidemiologicznych wynika, że miastenia jest chorobą występującą z częstością 10–15 osób na 100 000 populacji. W Polsce najprawdopodobniej choruje około 5000 osób i co roku przybywa 200 nowych chorych. Chorują ludzie w każdym wieku. Pierwsze objawy mogą wystąpić od 2. do 85. rż. Choroba ujawnia się w dwóch szczytach wiekowych: 20–30 lat — głównie u kobiet i 50–60 lat — z przewagą mężczyzn. Choroba może występować rodzinnie (w naszych badaniach — 3%), nie jest dziedziczna.

Skargi pacjentów dotyczą następujących objawów:

opadanie powiek — jednostronnie, obustronnie lub naprzemiennie;

rozdwojenie obrazu;

zmiana mimiki twarzy z tzw. uśmiechem poprzecznym;

opadanie żuchwy;

osłabienie gryzienia, żucia i połykania pokarmów, nasilające się w miarę jedzenia;

osłabienie głosu i niewyraźna mowa w miarę wydawania głosu;

opadanie głowy;

osłabienie mięśni rąk w czasie mycia zębów, czesania włosów, golenia się;

osłabienie siły mięśni nóg przy chodzeniu, upadki podczas biegu;

zaburzenia oddychania;

długi okres niepodejmowania oddechu po narkozie z użyciem kurary.

W badaniu przedmiotowym, w celu potwierdzenia rozpoznania, można zastosować z jednej strony próbę apokamnozy — nasilenie się objawów osłabienia po wysiłku, na przykład liczenie do 50 u chorych z zaburzeniami głosu, z drugiej strony — sprawdzenie, czy po podaniu inhibitorów esterazy cholinowej (tensilon i.v. czy polstygmina i.m.) objawy osłabienia ustąpią.

Badania immunologiczne

Badanie miana przeciwciał przeciw receptorom acetylocholiny (AChR-Ab)

Obecność przeciwciał w surowicy krwi potwierdza rozpoznanie choroby w mianie od 0,4 nmol/l, ale występują one w bardzo zróżnicowanych mianach i nie stwierdza się bezpośredniej korelacji między, na przykład, wysokim mianem przeciwciał a nasileniem objawów klinicznych.

Miano przeciwciał nie jest również wskaźnikiem poprawy po leczeniu. Pacjenci z pełną, długotrwałą remisją, mogą mieć wysokie miano przeciwciał, natomiast w miastenii z grasiczakiem zawsze (w 100%) stwierdza się obecność przeciwciał w „średnim” mianie — 10–20 nmol/l (są to dane z piśmiennictwa i z własnych badań).

W dokładnym badaniu poziomu AChR-Ab na dużym materiale chorych w wielu krajach wykazano, że u 15–20% chorych z pełnymi klinicznymi objawami choroby nie stwierdza się obecności przeciwciał, głównie u chorych z oczną postacią miastenii i nazwano tę postać MG miastenią seronegatywną. Ze względu na to, że obraz kliniczny seronegatywnej miastenii jest typowy dla tej choroby i leczy się ją metodami immunosupresyjnymi, prowadzone są dalsze badania immunologiczne w złączu nerwowo-mięśniowym. Ostatnio wykryto przeciwciała przeciw receptorom specyficznej kinazy tyrozyny (MuSK). Przeciw-ciała te występują tylko w AChR-Ab negatywnej miastenii, ale w niewielkim procencie. Trwają dalsze poszukiwania przeciwciał wiążących się z różnymi fragmentami błony postsynaptycznej. Poza tym, u chorych z miastenią występują przeciwciała przeciw białkom włókna mięśniowego. Najlepiej poznano przeciwciała przeciw tytynie [1,2]. Z badań własnych wynikają wnioski podobne do tych podanych w piśmiennictwie. Testy na obecność tych przeciwciał są dodatnie u 86% chorych z miastenią z grasiczakiem i u 16% chorych z miastenią seronegatywną. Chorzy z obecnością przeciwciał przeciw tytynie wymagają leczenia immunosupresyjnego i bardzo dokładnej obserwacji w kierunku rozwinięcia się u nich grasiczaka.

Podsumowanie badań przeciwciał

Przeciwciała w miastenii:

w błonie presynaptycznej L-ESMG;

anti-VGCC (Voltage Gated Ca Chanel) — przeciw kanałom wapniowym uwalniającym Ach.

W błonie postsynaptycznej:

anty-AChR 85%;

anty-MuSK (mięśnioswoistej kinazie tyrozyny);

w 50% SNMG (seronegatywnej miastenii).

Przeciw mięśniom szkieletowym:

przeciw titinie (białko przy prążku I odpowiedzialne za elastyczność mięśnia);

anty-RyR (Ryanodina, białko kanału wapniowego siateczki sarkoplazmatycznej);

anty-RAPSN (białko wewnątrzkomórkowe).

Miastenię seronegatywną należy różnicować z:

postacią oczną w 50%;

postacią MuSK dodatnią;

wrodzonymi zespołami miastenicznymi;

zespołem Lamberta-Eatona;

miastenią z nieznanymi jeszcze przeciwciałami.

Na szczególne omówienie zasługują: postać oczna miastenii, postać wieku późnego oraz miastenia seronegatywna i miastenia z grasiczakiem.

Tabela. 1. Miastenia jest heterogenną grupą różnych postaci tej choroby

 

Postać miastenii Wiek Płeć Antygen HLA AChR Titina RyR Stan grasicy

O wczesnym początku 18.–30. rż. K > M HLAB-8, DRW3 90 34 14 W 65% przerosła

O późnym początku 50.–80. rż. K < M HLAB-7, DRW2 90 50 40 W 85% zanikła

Z grasiczakiem 30.–74. rż. K = M 100 95 70 Grasiczak

Seronegatywna 18.–80. rż. K = M 0 16 ? Zanikła

 

Oczna postać miastenii

Stanowi około 12% chorych na miastenię. Często stwarza trudności diagnostyczne, gdyż mimo typowych objawów męczliwości mięśni gałkoruchowych i dźwigacza powieki, u 50% chorych nie stwierdza się obecności przeciwciał przeciw receptorom acetylocholiny. U 30% chorych nie wykazuje się zmian w transmisji nerwowo-mięśniowej oraz u części pacjentów nie ma efektu terapeutycznego po zastosowaniu inhibitorów esterazy cholinowej i wtedy wprowadza się leczenie steroidami. Ostatnio

wykazano, że leczenie tej postaci miastenii kortykosteroidami zapobiega uogólnianiu się objawów choroby.

Bardzo rzadko w tej postaci miastenii występuje grasiczak.

Postać miastenii wieku późnego [3]

Pierwsze objawy występują po 60. rż. u osób w dobrej kondycji; często dość nagle narastają objawy oczne i opuszkowe, co może być mylnie rozpoznawane jako udar niedokrwienny pnia mózgu [4]. Poza tym, obraz kliniczny i przebieg nie różnią się od typowego dla miastenii. W badaniach dodatkowych stwierdza się częściej i w wyższym procencie przeciwciała przeciw białkom włókna mięśniowego, przeciw tytynie i ranodynie. W badaniach elektrofizjologicznych nie wykazuje się zaburzeń transmisji nerwowo-mięśniowej w około 23% przypadków. Około 60% chorych wymaga leczenia kortykosteroidami z dobrym efektem. Ta postać miastenii dotyczy 20% wszystkich chorych.

Miastenia z grasiczakiem nie jest zespołem paranowotworowym. Obraz kliniczny i badanie elektrofizjologiczne nie różnią się od typowej miastenii. Również nasilenie objawów choroby i odpowiedź na leczenie zachowawcze nie różnią się od tego w typowym obrazie miastenii [2]. Zawsze są obecne przeciwciała AChR-Ab (ok. 100% przypadków) i w 90% przeciw titinie.

Zespoły miasteniczne

Zespoły miasteniczne dzielą się na:

wrodzone, genetycznie uwarunkowane, charakteryzujące się genetycznym defektem jednego lub więcej molekularnych mechanizmów transmisji nerwowo-mięśniowej; defekt umiejscowiony jest presynaptycznie, w samej synapsie lub postsynaptycznie. Jest to rzadkie schorzenie (podaje się, że 3:1 000 000); o rozpoznaniu decyduje badanie elektrofizjologiczne i genetyczne;

zespoły miasteniczne nabyte, z których omówiony będzie zespół Lamberta-Eatona, który występuje z czę-

stością 1:1 000 000.

Zespół Lamberta-Eatona (LEMS) [5]

Zespół Lamberta-Eatona (LEMS) jest schorzeniem autoimmunologicznym. Krążące we krwi chorych przeciwciała, skierowane przeciwko zależnym od potencjału kanałom wapniowym znajdującym się w zakończeniach nerwów ruchowych i przywspółczulnych, są odpowiedzialne za niedostateczne uwalnianie acetylocholiny do synapsy nerwowo-mięśniowej. U chorych z LEMS należy zawsze wykluczyć nowotwór, gdyż ma on często charakter zespołu paraneoplastycznego. Najczęściej kojarzy się z drobnokomórkowym rakiem oskrzeli, może jednak towarzyszyć także innym nowotworom, w tym białaczkom i chłoniakom. Obraz kliniczny chorych z LEMS różni się od miastenii tym, że pacjent gorzej się czuje rano niż wieczorem, występuje znaczna przewaga objawów ze strony kończyn dolnych i tułowia, rzadko występują objawy oczne i opuszkowe. Charakterystyczne jest uczucie suchości w jamie ustnej. Odruchy fizjologiczne w kończynach dolnych są zniesione.

Piśmiennictwo

1.Vincent A., Leite M.I. Choroby autoimmunologiczne złącza nerwowo-mięśniowego: swoiste przeciwciała skierowane przeciw kinazie swoistej dla mięśni i leczenie miastenii. Curr. Opin. Neurol. (wyd. pol.) 2005; 3: 9–15.

2. Romi F., Gilhus N.E., Aarli J.A. Myasthenia gravis: clinical, immunological and therapeutic advances. Acta Neurol. Scand. 2005; 111: 134–141.

3. Strugalska H., Hausmanowa-Petrusewicz I. Myasthenia gravis in the aging patient. Symposia 2003; 8: 85–93.

4. Libman R., Benson R., Einberg K. Miastenia naśladująca udar w krążeniu kręgowo-podstawnym. Neurol. Prakt. 2003; 2: 103–106.

5. Emeryk-Szajewska B., Strugalska-Cynowska H., Zakrzewska-Pniewska B. i wsp.

Przypadek zespołu Lamberta-Eatona pochodzenia nienowotworowego – ob-

serwacja 10-letnia. Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40 (3): 243–247.

 

Źródło: https://journals.viamedica.pl/polski_przeglad_neurologiczny/article/viewFile/20046/15749

Polski Przegląd Neurologiczny, 2008, tom 4, supl. A

www.ppn.viamedica.pl

[opracowanie na potrzeby strony: mp]